Una dintre cele mai legendare colaborari dintre un regizor si un compozitor, Sergio Leone – Ennio Morricone, a condus la realizarea celei mai bine vandute coloane sonore instrumentale originale din lume. Este vorba de coloana sonora a filmului Once Upon a Time in the West (1968), aparut dupa succesul rasunator pe care Leone l-a avut cu trilogia Dollars. Morricone a compus muzica sub indrumarea lui Leone inainte ca filmarile sa fi inceput.
Ca si in The Good, the Bad and the Ugly (1966), muzica obsedanta contribuie la grandoarea filmului si, la fel ca muzica din The Good, the Bad and the Ugly, este considerata una dintre cele mai bune compozitii ale lui Morricone.
Filmul prezinta laitmotive care se refera la fiecare dintre personajele principale (fiecare cu propria tema muzicala), precum si la spiritul Americii de Vest. Cele mai atragatoare sunt vocalizele fara cuvinte ale cantaretului Edda Dell’Orso din timpul temei muzicale atribuite personajului interpretat de Claudia Cardinale. Leone a fost cel care a dorit sa aiba muzica la dispozitie pentru a fi redata in timpul filmarilor. Tocmai de aceea l-a pus pe Morricone sa compuna coloana sonora inainte de inceperea filmarilor, pentru a reda muzica pe fundal pentru actorii de pe platou.
Cu exceptia a aproximativ un minut din motivul Judecatii, inainte ca Harmonica (Charles Bronson) sa ii ucida pe cei trei nelegiuiti, nu este redata nicio bucata muzicala pana la finalul celei de-a doua scene, cand Henry Fonda isi face prima intrare. Acest lucru nu poate parea, neaparat, deosebit de ciudat, chiar daca muzica lui Morricone este de regula considerata a fi o parte vitala a filmelor western regizate de Sergio Leone. La inceputul filmului, Leone si Morricone utilizeaza in schimb o serie de sunete naturale, cum ar fi o roata care se misca in vand, sunetul unei tren, lacuste, pusti in timpul vanatorilor, aripi de porumbei, etc., peste muzicuta la care canta personajul lui Bronson, acestea fiind sunete diegetice care fac parte din lumea fictionala prezentata pe pelicula.
Coloana sonora a lui Morricone s-a vandut in peste 10 milioane de copii, inclusiv un milion de copii in Franta si peste 800.000 de copii in Olanda. Una dintre temele principale din coloana sonora, A Man with Harmonica, a devenit cunoscuta la nivel mondial si s-a vandut in peste 1,26 milioane de copii numai in Franta.